치매 및 알츠하이머병과 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인 연구 동향 > 두드러기 칼럼

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나이가 들면서 사람 이름이나 하려던 일이 바로 생각나지 않으면 치매를 걱정하게 됩니다.

치매는 기억력뿐 아니라 판단력, 언어능력, 공간인지 등 여러 인지기능이 떨어져 일상생활에 영향을 주는 상태입니다. 

가장 대표적인 원인 질환이 알츠하이머병(Alzheimer's disease)입니다.

알츠하이머병에서는 아밀로이드 베타(amyloid-β, Aβ)의 비정상적인 축적과 타우 단백질(tau protein)의 변화가 잘 알려져 있습니다. 

여기에 뇌혈관과 혈액뇌장벽, 산화스트레스, 미토콘드리아, 미세아교세포와 신경염증이 서로 영향을 줍니다.[1]

1. 아밀로이드 베타와 뇌혈관은 어떻게 연결될까요?

아밀로이드 베타는 우리 몸에서 만들어지는 단백질 조각입니다. 생성과 제거가 균형을 이루지만 이 균형에 변화가 생기면 아밀로이드 베타가 서로 뭉쳐 신경세포 사이에 축적되고 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)를 만들 수 있습니다.

아밀로이드 베타는 뇌 신경세포 사이뿐 아니라 작은 뇌혈관 벽에도 축적될 수 있습니다. 이를 뇌 아밀로이드 혈관병증(cerebral amyloid angiopathy, CAA)이라고 합니다.

뇌혈관에는 혈액과 뇌 조직 사이의 물질 이동을 조절하는 혈액뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)이 있습니다. 혈액뇌장벽은 뇌를 보호하는 것뿐 아니라 뇌에서 만들어진 물질의 이동과 제거에도 관여합니다. 아밀로이드 베타 역시 여러 제거 경로를 통해 뇌 밖으로 이동하기 때문에, 뇌혈관과 혈액뇌장벽 기능은 아밀로이드 베타의 축적·제거와 연결되는 것으로 연구되고 있습니다.[1]

2. 산화스트레스와 신경염증도 함께 움직입니다

뇌는 산소와 에너지를 많이 사용하는 장기입니다. 

신경세포가 에너지를 만드는 과정에서 활성산소(reactive oxygen species, ROS)가 발생하고, 활성산소가 과도하게 증가하면 산화스트레스(oxidative stress)가 커집니다.

산화스트레스는 신경세포와 미토콘드리아뿐 아니라 뇌혈관 내피세포와 혈액뇌장벽에도 영향을 주는 것으로 보고됩니다.

여기에 미세아교세포(microglia)를 중심으로 한 신경염증이 함께 다뤄집니다. 

미세아교세포는 뇌에서 손상된 세포와 불필요한 물질을 처리하는 면역세포입니다. 

아밀로이드 베타와 같은 자극이 이어지면 미세아교세포와 성상교세포가 반응하면서 핵인자 카파비(NF-κB), NLRP3 인플라마좀, 종양괴사인자 알파(TNF-α), 인터루킨-1베타(IL-1β), 인터루킨-6(IL-6) 등 여러 염증 신호가 활성화되는 것으로 연구되고 있습니다.[1]

정리하면, 아밀로이드 베타 ↔ 뇌혈관·혈액뇌장벽 ↔ 활성산소·산화스트레스 ↔ 미토콘드리아 ↔ 미세아교세포·신경염증이 서로 연결된 구조로 연구되고 있습니다.

3. 왜 헤스페리딘 퀘르세틴 올레유로페인 세 성분이 함께 언급될까요?

헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인이 알츠하이머병 관련 문헌에서 함께 언급되는 데에는 배경이 있습니다. 

각 성분이 이전부터 오랫동안 연구돼 온 영역이 알츠하이머병의 주요 병태생리와 상당 부분 겹치기 때문입니다.

헤스페리딘은 혈관 내피와 혈관장벽 관련 연구가 축적되어 온 성분입니다. 

저산소 조건의 혈액뇌장벽 연구에서는 헤스페리딘이 밀착연접 단백질인 클라우딘-5(claudin-5)와 ZO-1의 변화, 혈액뇌장벽 투과성, 활성산소와 관련된 기전에서 다뤄진 것으로 보고됐습니다.[2]

퀘르세틴은 면역·염증 반응과 관련한 연구가 많은 성분입니다. 

면역기능과 염증을 다룬 연구에서는 비만세포, 염증성 사이토카인, 핵인자 카파비, 면역세포 반응 등이 주요 연구대상이 되어 왔고, 최근에는 미세아교세포와 신경염증까지 연구영역이 이어지고 있습니다.[3]

올레유로페인은 활성산소와 산화스트레스, 산화환원(redox) 조절을 중심으로 꾸준히 연구되어 온 폴리페놀입니다. 

최근 종합 리뷰에서도 활성산소 조절, 체내 항산화 효소, Nrf2, NF-κB 등 산화스트레스·염증 관련 신호가 주요 기전으로 정리되고 있습니다.[4]

즉 헤스페리딘 → 혈관 내피·혈관장벽, 

퀘르세틴 → 면역·염증 반응, 

올레유로페인 → 활성산소·산화스트레스라는 기존 연구영역이 알츠하이머병의 뇌혈관·혈액뇌장벽, 신경염증, 산화스트레스와 겹치면서 관련 문헌이 함께 다뤄지고 있는 것입니다. 

실제 연구에서 세 성분의 작용영역이 이렇게 한 가지씩 나뉘는 것은 아니며, 서로 겹치면서 아밀로이드 베타, 미토콘드리아, 자가포식 등으로 연구범위가 확장되고 있습니다.

4. 헤스페리딘 — 혈관에서 아밀로이드·신경염증까지 (전임상 연구)

APP/PS1 알츠하이머병 형질전환 생쥐 연구에서는 헤스페리딘 투여 후 아밀로이드 베타 침착, 아밀로이드 전구단백질, 미세아교세포 활성과 신경염증 관련 지표의 변화가 보고됐습니다.[5]

또 다른 APP/PS1 생쥐 연구에서는 인지기능과 함께 미토콘드리아 기능, 산화스트레스와 항산화 방어체계를 평가했습니다.[6]

헤스페리딘과 알츠하이머병 관련 전임상 연구 19편을 분석한 체계적 문헌고찰에서는 아밀로이드 베타, 산화스트레스, 신경염증, 미토콘드리아 기능, 자가포식 등이 주요 연구기전으로 정리됐습니다.[7]

5. 퀘르세틴 — 면역·염증 반응에서 아밀로이드·타우까지 (전임상 연구)

2024년에는 아밀로이드 베타 1-42를 생쥐의 비강으로 반복 투여한 뒤 퀘르세틴을 경구 투여한 연구가 발표됐습니다. 

이 연구에서는 학습·기억과 함께 아밀로이드 베타 축적, 산화스트레스, 염증성 사이토카인, 성상교세포 활성, 인산화 타우를 평가했습니다.[8]

사람 신경모세포종 세포(SH-SY5Y)에 아밀로이드 베타로 손상을 유도한 연구에서는 퀘르세틴 처리 후 활성산소, 미토콘드리아 막전위, 아밀로이드 베타 응집 등에 변화가 보고됐습니다.[9] 

또 다른 SH-SY5Y 연구에서는 SIRT1, PGC-1α, TFAM 등 미토콘드리아 생성 관련 단백질과 함께 활성산소, BACE1, 아밀로이드 베타 축적을 평가했습니다.[10]

6. 올레유로페인 — 산화스트레스에서 아밀로이드·자가포식·혈액뇌장벽까지 (전임상 연구)

TgCRND8 알츠하이머병 형질전환 생쥐에 올레유로페인 아글리콘을 8주 동안 섭취시킨 연구에서는 아밀로이드 베타와 플라크, 미세아교세포·성상교세포 반응, 자가포식과 리소좀 활성을 함께 평가했습니다.[11] 

후속 연구에서는 고령 TgCRND8 생쥐에서 Aβ42와 피로글루타밀화 아밀로이드 베타의 생성·응집, 자가포식과 시냅스 기능을 분석했습니다.[12]

올레유로페인이 풍부한 올리브잎추출물을 5xFAD 알츠하이머병 생쥐에 투여한 연구에서는 아밀로이드 베타 생성·제거뿐 아니라 혈액뇌장벽, NF-κB, NLRP3 인플라마좀, RAGE/HMGB1과 신경염증까지 함께 살펴봤습니다.[13]

7. 헤스페리딘 퀘르세틴 올레유로페인 세 성분의 연구 동향을 하나로 보면

알츠하이머병의 주요 병태생리를 이어보면 아밀로이드 베타 생성·축적·제거 변화 → 뇌혈관·혈액뇌장벽 기능 변화 → 활성산소·산화스트레스 → 미토콘드리아 기능 변화 → 미세아교세포·신경염증 → 시냅스·신경세포 기능 변화라는 흐름을 볼 수 있습니다.

헤스페리딘은 혈관 내피와 혈관장벽에서, 퀘르세틴은 면역·염증 반응에서, 올레유로페인은 활성산소·산화스트레스에서 각각 출발해 아밀로이드 베타, 미토콘드리아, 신경염증, 자가포식, 혈액뇌장벽 등으로 연구범위가 겹치며 이어지고 있습니다.

8. 정리하며

현재까지 관련 연구는 세포와 동물모델 단계에서 이어지고 있으며, 앞으로 인체 연구로 확장되면서 세 성분과 알츠하이머병 병태생리의 관계가 더 구체적으로 확인될 것으로 보입니다.

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FAQ

Q. 알츠하이머병에서 가장 많이 연구되는 변화는 무엇인가요? 

아밀로이드 베타 축적과 타우 단백질 변화가 대표적이며, 뇌혈관·혈액뇌장벽, 산화스트레스, 미토콘드리아, 신경염증도 함께 연구되고 있습니다.[1]

Q. 아밀로이드 베타는 뇌혈관에도 쌓이나요? 

아밀로이드 베타는 뇌의 작은 혈관 벽에도 축적될 수 있습니다. 이를 뇌 아밀로이드 혈관병증이라고 하며, 혈관 구조·혈류·혈액뇌장벽 기능과의 관계가 연구되고 있습니다.[1]

Q. 헤스페리딘은 왜 알츠하이머병 연구에서 함께 다뤄져 왔나요? 

헤스페리딘은 혈관 내피와 혈관장벽, 산화스트레스 등에 관한 연구가 축적되어 왔습니다. 

이 연구영역이 알츠하이머병의 뇌혈관·혈액뇌장벽 변화와 겹치면서, 아밀로이드 베타와 신경염증까지 다룬 전임상 연구로 이어지고 있습니다.[2][5][6][7]

Q. 퀘르세틴은 왜 함께 언급되나요? 

퀘르세틴은 면역세포와 염증성 사이토카인, 비만세포, NF-κB 등 면역·염증 반응에 관한 연구가 많습니다. 

알츠하이머병 연구에서는 이러한 특성이 미세아교세포와 신경염증, 아밀로이드 베타와 타우 연구로 이어지고 있습니다.[3][8][9][10]

Q. 올레유로페인은 어떤 부분이 연구되고 있나요? 

올레유로페인은 활성산소와 산화스트레스 연구가 많이 축적되어 있으며, 알츠하이머병에서는 아밀로이드 베타의 생성·응집·제거, 자가포식, 혈액뇌장벽, 신경염증까지 다룬 전임상 연구로 이어지고 있습니다.[4][11][12][13]

<성분 주석>

[주1] 헤스페리딘(hesperidin) 

감귤류 과피 등에 풍부한 플라바논 배당체입니다. 

혈관 내피 기능, 혈관장벽, 산화스트레스와 염증 반응 등 다양한 영역에서 연구되고 있습니다.

[주2] 퀘르세틴(quercetin)

양파, 사과, 케일 등 여러 식물에 존재하는 플라보놀 계열 성분입니다. 

면역세포 반응, 염증성 사이토카인, 활성산소·산화스트레스와 미토콘드리아 기능 등을 중심으로 폭넓게 연구되고 있습니다.

[주3] 올레유로페인(oleuropein)

올리브 열매와 특히 올리브잎에 풍부한 세코이리도이드 계열 폴리페놀입니다. 

활성산소와 산화스트레스, 항산화 효소와 염증 관련 신호를 중심으로 연구가 축적되어 있습니다.

참고 논문 및 자료

[1] National Institute on Aging. What Happens to the Brain in Alzheimer's Disease 

아밀로이드 베타·타우 변화, 뇌혈관·혈액뇌장벽, 염증, 신경세포 기능 저하를 정리한 개관 자료.

[2] Yuzu and Hesperidin Ameliorate Blood-Brain Barrier Disruption during Hypoxia via Antioxidant Activity. Antioxidants, 2020. 

저산소 조건에서 헤스페리딘 처리 시 혈액뇌장벽 투과성 증가가 억제되고, 클라우딘-5·ZO-1 단백질 손상이 줄었으며, 활성산소 수치도 낮아졌습니다.

[3] Quercetin, Inflammation and Immunity. Nutrients, 2016. 

퀘르세틴의 염증성 사이토카인·비만세포·면역세포 반응 관련 연구를 정리한 리뷰.

[4] Oleuropein in disease prevention and treatment: A comprehensive review from mechanisms to applications. Molecular Biology Reports, 2026. 

활성산소·산화스트레스, 항산화 효소, Nrf2·NF-κB 경로를 중심으로 올레유로페인 기전을 정리한 리뷰.

[5] Hesperidin ameliorates behavioral impairments and neuropathology of transgenic APP/PS1 mice. Behavioural Brain Research, 2015. 

헤스페리딘 투여 후 아밀로이드 베타 침착, 아밀로이드 전구단백질 발현, 미세아교세포 활성, 신경염증 지표가 감소했고, 둥지짓기·사회적 행동 같은 비인지 행동 결손도 회복됐습니다.

[6] Hesperidin alleviates cognitive impairment, mitochondrial dysfunction and oxidative stress in a mouse model of Alzheimer's disease. Cellular and Molecular Neurobiology, 2014. 

아밀로이드 베타 침착량 자체는 큰 변화가 없었지만, 학습·기억 손상이 줄고 운동 활동이 개선됐으며, 항산화 방어 효소와 미토콘드리아 복합체 활성이 증가했습니다.

[7] Efficacy and molecular mechanisms of hesperidin in mitigating Alzheimer's disease: A systematic review. European Journal of Medicinal Chemistry, 2025. 

전임상 연구 19편을 종합한 결과, 대부분의 연구에서 아밀로이드 베타·산화스트레스·신경염증 지표가 감소하고 미토콘드리아·자가포식 관련 지표는 개선되는 방향으로 보고됐습니다.

[8] Quercetin ameliorates neuroinflammatory and neurodegenerative biomarkers in the brain and improves neurobehavioral parameters in a repeated intranasal amyloid-beta exposed model of Alzheimer's disease. Food & Function, 2024.

퀘르세틴 투여 후 아밀로이드 베타 축적, 산화스트레스, 염증성 사이토카인 수치가 줄고, 성상교세포 활성·아밀로이드 전구단백질·인산화 타우도 감소했으며, 학습·기억 능력은 개선됐습니다.

[9] Neuroprotective potential of quercetin in Alzheimer's disease: targeting oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and amyloid-β aggregation. 2025. 

퀘르세틴 처리 후 세포 생존율이 높아지고 활성산소 수준은 낮아졌으며, 미토콘드리아 막전위가 안정적으로 유지되고 아밀로이드 베타 응집·독성 섬유 형성이 줄었습니다.

[10] Quercetin Increases Mitochondrial Biogenesis and Reduces Free Radicals in Neuronal SH-SY5Y Cells. Nutrients, 2022. 

퀘르세틴 처리 후 SIRT1·PGC-1α·TFAM(미토콘드리아 생성 관련 단백질) 발현이 늘고, 활성산소·세포사멸·BACE1 발현·아밀로이드 베타 축적은 줄었습니다.

[11] The Polyphenol Oleuropein Aglycone Protects TgCRND8 Mice against Aβ Plaque Pathology. PLoS ONE, 2013.

8주간 투여 후 인지기능이 개선되고 아밀로이드 베타 수준·플라크가 감소했으며(플라크 밀도도 느슨해짐), 미세아교세포의 식균 반응이 늘고 별세포 반응은 줄었으며 자가포식 활성이 뚜렷하게 증가했습니다.

[12] Oleuropein aglycone protects against pyroglutamylated-3 amyloid-β toxicity: biochemical, epigenetic and functional correlates. Neurobiology of Aging, 2015. 

고령 생쥐에서도 아밀로이드 베타·피로글루타밀화 아밀로이드 베타의 생성·응집이 줄고, 히스톤 아세틸화(자가포식 관련 지표)는 늘었으며, 시냅스 기능이 개선됐습니다.

[13] Oleuropein-Rich Olive Leaf Extract Attenuates Neuroinflammation in the Alzheimer's Disease Mouse Model. ACS Chemical Neuroscience, 2022. 

NF-κB·NLRP3 인플라마좀·RAGE/HMGB1 경로 억제를 통해 신경염증 지표가 감소했고, 그 결과 기억 기능이 개선됐습니다.

※ 본 글은 치매의 병태생리와 헤스페리딘·퀘르세틴·올레유로페인의 관련 기전 연구를 정리한 글입니다.